(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯

团体标准

T/ZZB XXXX—2023

 

(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯

 (4R,6R)-tert-Butyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate

（征求意见稿）

XXXX - XX - XX发布

XXXX - XX - XX实施

浙江省品牌建设联合会 发布

 

 

 

(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯

1. 范围

本文件规定了(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称“ATS-8”）的术语和定义、基本要求、技术要求、试验方法、检验规则以及标志、包装、运输和贮存和质量承诺。

本文件适用于以R-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯为主要原料，经克莱森缩合反应、羰基还原酶催化的还原反应、丙酮叉保护反应和精制而得的(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

分子式：C₁₄H₂₃NO₄

相对分子质量：269.34（按2022年国际相对原子质量）

结构式：

2. 规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

GB/T 191  包装储运图示标志

GB/T 601  化学试剂 标准滴定溶液的制备

GB/T 603  化学试剂  试验方法中所用制剂及制品的制备

GB/T 4369—2015  锂

GB/T 6283—2008  化工产品中水分含量的测定  卡尔·费休法（通用方法）

GB/T 6678-2003  化工产品采样总则

GB/T 6682  分析实验室用水规格和试验方法

GB/T 8170  数值修约规则与极限数值的表示和判定

GB 30000.8  化学品分类和标签规范 第8部分：易燃固体

3. 术语和定义

本文件没有需要界定的术语和定义。

4. 基本要求
   1. 设计研发
      1. 应具备通过生物酶法提高还原反应立体选择性的设计开发能力。
      2. 应具备反应pH在线监测和程序梯度降温结晶工艺的设计开发能力。
      3. 应具备通过液液分离模式降低液体杂质含量的设计开发能力。
   2. 原材料
      1. 工业金属锂应符合GB/T 4369—2015中规定Li-6的要求。
      2. 应选用含量≥150mg/ml，催化率≥催化力（生产商）×80%的羰基还原酶，含量按高效液相色谱法（2020版药典第四部通则0512）检测，催化率按工艺实验室小试评估法检测。
      3. 应选用纯度≥98.0%，水分≤0.5%的R-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯原料，纯度按气相色谱法（2020版药典第四部通则0521）检测，水分按GB/T 6283—2008中第8章的规定检测。
   3. 工艺及装备
      1. 应采用pH在线监测严格控制反应过程中的pH值变化。
      2. 应采用程序梯度降温精准控制结晶工艺过程中的温度变化。
      3. 应采用碟式分离设备对产品中液体杂质进行有效分离精制。
   4. 检验检测
      1. 应具备R-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯、羰基还原酶和生产过程物料的检验能力。
      2. 应具备表1中成品各相关项目的检测能力。
5. 技术要求
   1. 外观

白色或类白色结晶性粉末。

1. 2. 其他技术指标

应符合表1要求。

1. 其他技术指标

项  目		指  标
鉴别	IR	本品的红外吸收图谱与对照品的图谱一致
	GC	在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
水分		≤0.3%
干燥失重		≤0.5%
光学纯度（HPLC）	对映异构体	≤0.1%
	非对映异构体	≤0.1%
纯度（GC）		≥99.5%
有关物质（GC）	乙酰乙酸叔丁酯	≤0.1%
	(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯（ATS-7）	≤0.1%
	R-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯 （ATS-5）	≤0.1%
	最大未知单杂	≤0.1%
	总杂质	≤0.5%
含量（GC）		98.0%-102.0%

6. 试验方法
   1. 总则

本文件试剂除另有规定，分析时所用的试剂均为符合国家标准要求的分析纯化学试剂，实验用水应符合GB/T 6682的三级水的要求，分析中所用标准溶液、制剂和制品，在没有注明其他要求时，均按GB/T 601、GB/T 603制备。

1. 2. 外观

在自然光照环境下用目测法。

1. 3. 鉴别
      1. IR

以溴化钾为分散介质（2mg/300mg）的红外分光光度法检测（2020版第四部通则0402），本品红外吸收光谱应与对照品的红外吸收光谱一致。

1. 1. 2. GC

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1. 4. 干燥失重

样品测试：精密称取样品1.0g，在105℃干燥3h,按《中国药典》（2020版第四部通则0831）干燥失重测定法操作并按下式计算：

LOD%= (1)

式中：

50. ——样品干燥失重的值，%；

572. ——供试品称样量，g；

•    W2——称量瓶重，g；
•    W3——干燥后样品+称量瓶重，g。
  5. 水分

样品测试：精密称取样品约1.0g，按照国家药典水分测定法（2020版第四部通则0832）操作，并按下式计算：

水分%= (2)

式中：

V——供试品消耗试剂的体积，mL；

F——滴定度，每1ml卡尔费休试剂相当于水的重量，mg；

W——供试品称样量，g。

1. 1. 纯度、有关物质（气相色谱法（2020版药典第四部通则0521））
      1. 供试品溶液：精密称取样品0.5g至10ml容量瓶中，二氯甲烷溶解定容。空白溶剂为二氯甲烷，洗针剂B为乙醇。
      2. 色谱条件：用色谱柱填料为（14%氰丙基-苯基）-86%甲基聚硅氧烷的毛细管柱为色谱柱；起始柱温为100℃不保持，以每分钟20℃的速率升至200℃保持20分钟。检测器温度为260℃。进样口温度为140℃。进样体积1ul。分流比为20:1。
      3. 测定法：精密量取供试品溶液，注入气相色谱仪，记录色谱图。
      4. 计算公式面积归一化法。
      5. 限度：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，最大未知单杂不得大于0.1%，各杂质总和不得大于0.5%。（乙酰乙酸叔丁酯不得大于主峰面积的0.1%；(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯不得大于主峰面积的0.1%；R-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯不得大于主峰面积的0.1%。）
      6. 主峰保留时间约为11.7min。其余各杂质相对保留时间见下表2：
1. 各杂质相对保留时间
   2. 光学纯度（高效液相色谱法（2020版药典第四部通则0512））
      1. 高效液相色谱仪：配有紫外检测器的高效液相色谱仪。
      2. 供试品溶液：称取供试品约200mg，精密称定到10ml容量瓶中，用流动相稀释并定容到刻度，同法配制两份溶液。其中空白溶液为流动相。
      3. 色谱条件：用色谱柱填充剂为表面硅胶涂有纤维素-三（3,5-二甲JI苯基氨基甲酸酯）为固定相；以正己烷-异丙醇（98:2）为流动相；检测波长215nm；进样体积20ul；柱温30℃；流速：0.6mL/min。
      4. 测定法：精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰出峰时间的3倍。
      5. 进样程序：先进空白溶液1针，再进供试品溶液各1针。
      6. ATS-8的保留时间约为29-30min，各杂质的相对保留时间见下表3：
2. 各杂质的相对保留时间
   2. 7. 限度：对映异构体不得大于主峰面积0.1%；非对映异构体不得大于主峰面积0.1%；纯度不得小于99.5%。
   3. 含量（98.0%-102.0%）（气相色谱法（2020版药典第四部通则0521））
      1. 内标溶液：称取约1,4-二氧六环1000mg至100mL容量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度。
      2. 对照品溶液：称取约100mg的对照品，精密称定于10mL容量瓶中，用内标溶液溶解定容至刻度。
      3. 供试品溶液：称取约100mg的供试品，精密称定于10mL容量瓶中，用内标溶液溶解并定容至刻度，同法制备两个供试品。
      4. 色谱条件：用色谱柱填料为（50%苯基）甲基聚硅氧烷的毛细管柱为色谱柱；起始柱温为40℃保持1分钟，以每分钟30℃的速率升至250℃保持5分钟。检测器温度为250℃。进样口温度为180℃。载气压力6.0psi。分流流速50mL/min。进样体积0.5ul。
      5. 进样程序：先进内标溶液1针，再连续进对照溶液6针，最后再将供试品溶液各进1针。
      6. 测定法：精密量取供试品溶液，对照溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，并按内标法计算结果。

色谱峰	相对保留时间
乙酰乙酸叔丁酯	0.29
(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯（ATS-7）	1.46
R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（ATS-5）	0.53
(4R-Cis)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯	1.00

色谱峰	相对保留时间
对映异构体	0.81
非对映异构体	0.73
(4R-Cis)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯	1.0

计算公式：

(3)

式中：

R_U——样品溶液中样品的峰面积与内标物峰面积之比；

R_S——对照溶液中样品的平均峰面积与内标物平均峰面积之比；

W_STD——对照品溶液中对照品的称样量，mg；

W_S——供试品溶液中供试品的称样量，mg；

P——对照品含量，以百分比计，%；

KF_S——样品水分值，以百分比计，%。

1. 检验规则
   1. 组批

以同一天、同一原料、同一工艺连续生产的质量均匀的产品为一批，最大批量不超过1 t。

1. 2. 采样

按GB/T 6678-2003中7.6的规定执行，所采产品的包装必须完好，采样时勿使外界杂质落入产品中，采样量不得少于检验量的三倍，将探取的样品仔细混匀，分装于两个清洁干燥带磨口塞的棕色广口瓶中，贴上粘贴标签，注明产品名称、批号、取样日期和取样人姓名。一瓶供分析检验用，一瓶保存备查。

1. 3. 出厂检验

出厂检验项目为外观、水分、干燥失重、光学纯度、有关物质、纯度、含量，应逐批进行检验。

1. 4. 型式检验

型式检验项目为外观和表1中的素有项目。在正常生产时每季度进行一次型式检验；出现下列情况之一时，亦应进行型式检验：

1. 生产设备及工艺有重大改变时；
2. 生产的重要原料发生更换时；
3. 停产较长时间（如3个月以上）后再生产时；
4. 国家质量监督机构要求或有新规定时。
   5. 判定规则

检测结果的判定按照GB/T 8170中修约值比较法进行。如果检验结果有任何一项指标不符合本文件要求时，应重新自两倍量的包装单元中取样进行复检；若复检后结果合格，则判本批合格；首次检验不合格的单包装为不合格品。复检后仍有一项及以上不符合本文件要求，则判整批产品为不合格品。

2. 标志、包装、运输和贮存
   1. 标志
      1. ATS-8的每个包装件上应有牢固而清晰的标志，其内容包括：

1. 1. 生产厂名称；
   2. 产品名称；
   3. 批号或生产日期；
   4. 产品质量检验结果或检验结论；
   5. 净含量；
   6. 本文件编号；
   7. GB/T 191规定的“怕晒”“怕雨”等标识；
   8. GB 30000.8规定的“警告”“可燃固体”字样。
      2. 生产厂应保证每一批出厂的产品都符合本文的要求。每批出厂的产品都应附有一定格式的质量合格证明，其内容至少包括：

1. 生产厂名称；
2. 产品名称；
3. 生产日期或批号；
4. 产品质量检验结果或检验结论；
5. 本文件编号。
   2. 包装

ATS-8采用双层塑料袋（塑料袋应扎口）的纸板桶包装，每桶标注净重25kg。用户若需其他包装可协商确定。

1. 3. 运输

在运输过程中应轻装轻卸，防止日晒雨淋，不应与酸性和氧化性物质混装、混运。

1. 4. 贮存

应密封，存于干燥、通风的室内场所，应避免与酸性或氧化性物质存放在一起。

3. 质量承诺
   1. 在按本文件包装、运输、贮存条件下，生产商承诺自合同交付之日起12个月内，如有产品质量问题，提供免费更换服务。
   2. 产品质量有异议时，应在24小时内作出处理响应，72小时内为用户提供服务和解决方案。